肺癌是全球最常被诊断出的癌症，是中国癌症相关死亡的主要原因之一，其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的 85%[1]。然而在中国，近些年来其发病率呈现上升趋势，据统计，中国每年有80万新诊断的肺癌患者，且对大多数患者来说，一旦发现通常已是晚期，往往已不能手术，预后较差。
近日，首个针对表皮生长因子受体20号外显子插入突变（EGFR ex20ins）的口服靶向药莫博赛替尼（Mobocertinib）已获美国食品药品管理局（FDA）批准。研究数据表明，其针对EGFR ex20ins的非小细胞肺癌患者中位总生存期长达20.2个月[2]，这无疑为众多NSCLC肺癌患者带来生存的新希望！意义重大！
而全球最权威的肿瘤研究组织——美国国家综合癌症网络（NCCN）也第一时间专门更新指南（2021.V6），将莫博赛替尼列入对EGFR ex20ins患者治疗的推荐方案之列。
那么，什么是EGFR ex20ins突变？为何莫博赛替尼能有如此好的疗效？让我们一起来一探究竟。
EGFR又被称为表皮生长因子受体，该节段的基因突变是NSCLC中最重要的驱动基因之一。在携带EGFR基因突变的NSCLC患者中，20号外显子插入突变（ex20ins）占EGFR突变中的4%~12%[3]，且在不吸烟者和女性患者中更为常见。
EGFR致癌驱动突变能够被EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）所阻断[4]，多项前瞻性临床研究证实EGFR-TKIs一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC在客观缓解率（ORR）和无疾病进展时间（PFS）方面均显著优于传统含铂两药联合方案[5]。EGFR-TKIs靶向药物的出现，使得NSCLC的治疗取得大的飞跃，是人类向将肺癌转化为慢性疾病的这一愿望的迈进。
然而，EGFR ex20ins突变对EGFR-TKIs并不敏感，是EGFR突变中最常见的非敏感突变[6]。由于目前还没有成熟的分子靶向药物，对于EGFR ex20ins患者的标准治疗方案仍为含铂双药化疗，而靶向药物的缺失大大影响了患者的生存期：化疗的EGFR ex20ins患者的中位无进展生存期（mPFS）仅为3-6个月。
FDA加速批准莫博赛替尼用于EGFR局部晚期或转移性非小细胞肺癌，是基于其全球多中心的I/II期临床研究以及随后的EXCLAIM延展队列。该研究对114名在铂类化疗期间或之后疾病进展的患者每天160 mg莫博赛替尼，经独立影像评估（IRC）评估确认的客观缓解率（ORR）为28%，中位缓解持续时间长达17.5个月，中位总生存期（mOS）达到20.2个月，可以说是一举超越了现有的EGFR-TKIs类药物。这取决于莫博赛替尼在分子结构和作用机制上的优化，使其作为首个针对EGFR ex20ins NSCLC的口服靶向药，为众多惨遭病痛折磨的患者带去生的希望。
在疗效出色的同时，莫博赛替尼治疗的安全性也不错。使用莫博赛替尼观察到的不良事件与使用其他 EGFR 抑制剂观察到的不良事件相似，其通常以胃肠道反应和皮肤反应为主[7]，而在真实世界研究中，莫博赛替尼也显示出可控的安全性和较低的停药率，其不良反应主要表现为腹泻、恶心和皮疹等低级别不良事件[8]。
综上所述，莫博赛替尼良好的缩瘤效果、长期获益和治疗安全性，都为EGFR Exon 20ins突变患者带来了治疗的曙光。相信随着药物研发的不断进步，EGFR ex20ins患者的治疗选择也会越来越多，早日攻克肺癌难题也许并不是梦。
— 参考文献 —
[1] Oser MG, Niederst MJ, Sequist LV, Engelman JA. Transformation from non-small-cell lung cancer to small-cell lung cancer: molecular drivers and cells of origin. Lancet Oncol. 2015 Apr;16(4):e165-72. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71180-5. PMID: 25846096; PMCID: PMC4470698.
[2] Zhou C, Ramalingam SS, Kim TM, Kim SW, Yang JC, Riely GJ, Mekhail T, Nguyen D, Garcia Campelo MR, Felip E, Vincent S, Jin S, Griffin C, Bunn V, Lin J, Lin HM, Mehta M, Jänne PA. Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-PRETreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Dec 1;7(12):e214761. doi:
[3] Riess JW, Gandara DR, Frampton GM, et al. Diverse EGFR exon 20 insertions and co-occurring molecular alterations identified by comprehensive genomic profiling of NSCLC. J Thorac Oncol. 2018;13(10):1560–1568. doi: 10.1016/j.jtho.2018.06.019.
[4] Cancer Genome Atlas Research N Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature. 2014;511(7511):543–550. doi: 10.1038/nature13385.
[5] 周文盛,张伟,韩宝惠. EGFR基因20号外显子插入突变在非小细胞肺癌的研究及其进展[J]. 中国肺癌杂志,2020,23(02):118-126.
[6] 薛欣,岳青芳,姚俊涛. 非小细胞肺癌EGFR 20号外显子插入突变1例并文献复习[J]. 中国临床研究,2021,34(06):806-810.
[7] Riely GJ, Neal JW, Camidge DR, Spira AI, Piotrowska Z, Costa DB, Tsao AS, Patel JD, Gadgeel SM, Bazhenova L, Zhu VW, West HL, Mekhail T, Gentzler RD, Nguyen D, Vincent S, Zhang S, Lin J, Bunn V, Jin S, Li S, Jänne PA. Activity and Safety of Mobocertinib (TAK-788) in Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations from a Phase I/II Trial. Cancer Discov. 2021 Jul;11(7):1688-1699. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1598. Epub 2021 Feb 25. PMID: 33632775; PMCID: PMC8295177.
[8] 1016/j.lungcan.2020.03.014. Epub 2020 Mar 18. PMID: 32336530.
